Victor Ambros dan Gary Ruvkun mungkin tidak pernah membayangkan bahwa suatu hari mereka akan menjadi pusat perhatian dunia ilmiah. Namun, pada hari ini 7 Oktober 2024, keduanya mendapatkan Hadiah Nobel dalam bidang Fisiologi/Kedokteran atas penemuan yang mengubah paradigma ilmu biologi. MikroRNA, molekul kecil yang hampir tidak terlihat dalam sel, kini dikenal sebagai salah satu pemain kunci dalam mengatur gen kita. Bagaimana kisah menarik dua ilmuwan perintis ini dan bagaimana karya mereka membuka jalan baru dalam kedokteran modern.

Victor Ambros: Menemukan Peran RNA Kecil

Victor Ambros lahir pada tahun 1953 di Hanover, New Hampshire. Sebagai seorang anak yang tumbuh dalam lingkungan keluarga sederhana, ketertarikannya pada dunia alam sangat didorong oleh rasa ingin tahu yang besar. Setelah menyelesaikan studi sarjana di Massachusetts Institute of Technology (MIT), ia melanjutkan ke program Ph.D. di bawah bimbingan David Baltimore, seorang ilmuwan peraih Nobel. Setelah menyelesaikan studi pascadoktoralnya, ia menjadi peneliti utama di Harvard dan akhirnya bergabung dengan University of Massachusetts Medical School.

Ketertarikan Ambros pada genetika perkembangan membawanya untuk menyelidiki Caenorhabditis elegans (C. elegans), sejenis cacing kecil yang menjadi model favorit dalam biologi. Pada awal 1990-an, Ambros menemukan sesuatu yang mengejutkan: gen bernama lin-4 menghasilkan RNA yang sangat pendek yang tidak mengkode protein apa pun. Namun, RNA kecil ini mampu menghambat gen lain, lin-14, yang sangat penting bagi perkembangan cacing. Ia menunjukkan bahwa RNA lin-4 berikatan dengan urutan spesifik pada lin-14 messenger RNA (mRNA), mencegah translasi mRNA tersebut menjadi protein.

Penemuan ini adalah momen revolusioner. Untuk pertama kalinya, ilmuwan menemukan bahwa RNA non-koding dapat mengendalikan ekspresi gen tanpa mengkode protein, menantang pandangan umum tentang bagaimana gen diatur. Ambros berhasil menunjukkan bahwa molekul kecil ini, yang kemudian dikenal sebagai mikroRNA, memainkan peran vital dalam proses regulasi perkembangan, memastikan gen-gen diaktifkan atau direpresi pada waktu yang tepat.

…Untuk pertama kalinya, ilmuwan menemukan bahwa RNA non-koding dapat mengendalikan ekspresi gen tanpa mengkode protein, menantang pandangan umum tentang bagaimana gen diatur. Ambros berhasil menunjukkan bahwa molekul kecil ini, yang kemudian dikenal sebagai mikroRNA…

Gary Ruvkun: Menemukan Konservasi MikroRNA di Dunia Hewan

Gary Ruvkun, lahir setahun lebih awal dari Ambros di Berkeley, California, juga melakukan perjalanan intelektual yang luar biasa. Setelah menyelesaikan gelar Ph.D. di Harvard, ia menjalani studi pascadoktoral di MIT sebelum mendirikan laboratoriumnya di Massachusetts General Hospital dan Harvard Medical School. Ruvkun tidak hanya melengkapi temuan Ambros, tetapi juga membawanya lebih jauh.

Ruvkun berfokus pada gen lin-14, yang ditemukan diatur oleh lin-4. Hasil penelitian menunjukkan bahwa lin-4 menghambat produksi protein dari lin-14 dengan berikatan pada mRNA-nya. Tetapi yang membuat penemuan Ruvkun lebih mendalam adalah bahwa mikroRNA tidak hanya ada di cacing kecil. Pada tahun 2000, ia menemukan mikroRNA lain yang disebut let-7, yang ternyata terkonservasi di berbagai spesies, dari cacing hingga manusia.

Penemuan ini mengguncang komunitas ilmiah. Sebuah mekanisme regulasi yang dianggap hanya terjadi di organisme sederhana ternyata juga ada pada organisme yang lebih kompleks, termasuk manusia. Hal ini menunjukkan bahwa mikroRNA adalah bagian penting dari evolusi, membantu mengatur genetik berbagai spesies dan membuktikan bahwa mekanisme ini telah dipertahankan selama jutaan tahun evolusi.

Yang membuat penemuan Ruvkun lebih mendalam adalah bahwa mikroRNA tidak hanya ada di cacing kecil. Pada tahun 2000, ia menemukan mikroRNA lain yang disebut let-7, yang ternyata terkonservasi di berbagai spesies, dari cacing hingga manusia. Penemuan ini mengguncang komunitas ilmiah. Sebuah mekanisme regulasi yang dianggap hanya terjadi di organisme sederhana ternyata juga ada pada organisme yang lebih kompleks, termasuk manusia.

Dampak Penemuan: MikroRNA dan Kedokteran Modern

Penemuan mikroRNA membawa dampak besar pada pemahaman kita tentang biologi molekuler. Sebelumnya, dianggap bahwa protein adalah regulator utama ekspresi gen. Tetapi mikroRNA membuka lapisan regulasi baru, di mana RNA kecil dapat mengikat mRNA dan menghambat translasi. Mekanisme ini mengubah cara kita memandang regulasi gen dan berimplikasi langsung pada bidang kedokteran.

MikroRNA sekarang diketahui mengatur banyak proses seluler, termasuk perkembangan, diferensiasi, apoptosis, dan respons terhadap stres. Mereka juga terlibat dalam berbagai penyakit manusia seperti kanker, penyakit jantung, penyakit neurodegeneratif, dan diabetes. Dalam onkologi, mikroRNA tertentu dapat bertindak sebagai penekan tumor atau onkogen. Misalnya, hilangnya mikroRNA yang seharusnya menekan onkogen dapat menyebabkan sel tumbuh secara tidak terkendali, menyebabkan kanker. Sebaliknya, mikroRNA yang menekan gen penekan tumor juga dapat memicu perkembangan tumor.

Para peneliti saat ini mengembangkan terapi berbasis mikroRNA, termasuk menggunakan mimik mikroRNA untuk mengembalikan fungsi mikroRNA yang hilang dan menggunakan inhibitor untuk menghambat mikroRNA yang berlebihan. Bidang kardiovaskular juga mendapat manfaat dari penelitian ini, di mana mikroRNA membantu mengatur hipertrofi jantung dan angiogenesis, memberikan peluang untuk meningkatkan pemulihan setelah serangan jantung.

Selain itu, mikroRNA memiliki peran penting dalam regulasi sistem kekebalan. Ekspresi mikroRNA yang tidak normal telah dikaitkan dengan penyakit autoimun seperti rheumatoid arthritis dan multiple sclerosis. Dengan menargetkan mikroRNA tertentu, para ilmuwan berharap dapat mengembangkan terapi baru yang lebih efektif untuk mengatasi kondisi ini.

Masa Depan Penelitian MikroRNA

Penemuan mikroRNA telah membuka jalur baru untuk penelitian dalam biologi molekuler. Fokus utama saat ini adalah mengidentifikasi target mikroRNA dan memahami bagaimana mereka berfungsi di berbagai konteks biologis. Kemajuan teknologi, seperti sekuensing generasi berikutnya dan pengeditan gen berbasis CRISPR, telah memungkinkan para ilmuwan mempelajari mikroRNA dengan presisi yang lebih tinggi.

Saat ini, beberapa uji klinis sedang dilakukan untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas terapi berbasis mikroRNA. Hasil dari uji coba ini akan menentukan kelayakan pendekatan pengobatan baru dalam onkologi dan penyakit lainnya. Penemuan mikroRNA juga memberi kita wawasan tentang evolusi kompleksitas organisme, dengan menunjukkan bahwa mekanisme ini telah ada dan terkonservasi sejak masa awal kehidupan multiseluler.

Karya Victor Ambros dan Gary Ruvkun telah membawa kita ke era baru dalam biologi molekuler. Dengan menemukan mikroRNA, mereka membuka pintu ke dunia baru dalam regulasi gen, menunjukkan bahwa bahkan molekul terkecil sekalipun dapat memiliki dampak besar. Penemuan ini tidak hanya memperluas wawasan kita tentang mekanisme genetik, tetapi juga membawa harapan baru untuk terapi dan pendekatan medis yang lebih efektif. MikroRNA telah, dan akan terus menjadi, elemen kunci dalam upaya kita untuk memahami dan mengobati penyakit yang kompleks.

Publikasi Kunci Mereka:

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556